二萜化合物是一類廣泛分布在植物、真菌、細菌和海洋生物中的天然化合物，結構豐富多樣并且多具有很好的生物活性，包括臨床上用于治療癌癥的藥物紫杉醇（Taxol）；治療心血管系統(tǒng)疾病的銀杏內酯、丹參酮（Tanshinone）以及抗炎止痛的pseudopterosin A等。由于二萜化合物重要的醫(yī)用價值，負責其生物合成的二萜環(huán)化酶的研究近年來引起了極大的關注。

鳥巢烷二萜是一類主要由擔子菌（Cyathus, Hericium, Sarcodon, etc.）產生的天然產物，具有罕見的特征性的5/6/7三環(huán)骨架和多樣的生物活性，包括抗菌、抗腫瘤、促進神經生長因子生長等。其中的erinacine A對老年癡呆的模型小鼠具有治療作用，有望開發(fā)成為治療老年癡呆的藥物。該類化合物化學全合成路線復雜，難以應用。合成生物學的發(fā)展為鳥巢烷二萜的大規(guī)模制備提供了可能性，但迄今為止負責該類化合物生物合成的基因和酶仍然不清楚。

中國科學院微生物研究所劉宏偉研究組從猴頭菇、鳥巢菌屬真菌中發(fā)現(xiàn)了20個具有抗腫瘤活性的鳥巢烷二萜新化合物（Fitoterapia, 2013, 76, 45; Food Chem., 2014, 152, 169; J. Biol. Chem., 2015, 290, 23563; Eur. J. Med. Chem., 2016, 111, 183）。為便于開展鳥巢烷二萜的生物合成機制研究，研究組與中國醫(yī)學科學院藥用植物研究所郭順星研究員團隊合作首次測定了猴頭菇的全基因組。在此基礎上，通過生物信息學、代謝產物譜以及定量PCR技術在猴頭菇（Hericium erinaceum）和隆紋黑蛋巢（Cyathus striatus）中確定了負責鳥巢烷二萜生物合成的基因簇；通過全基因合成、異源表達及酶催化活性研究首次鑒定了鳥巢烷二萜環(huán)化酶EriG；以鳥巢烷二萜環(huán)化酶EriG基因序列為參考，通過基因組大數(shù)據挖掘，發(fā)現(xiàn)EriG的同源蛋白廣泛分布在海洋細菌、鏈霉菌、粘細菌、藻類和真菌等多個類群中，進一步的生物信息學分析表明EriG及其同源蛋白屬于UbiA異戊烯基轉移酶超家族中的全新成員，代表了一類全新的二萜環(huán)化酶；利用合成生物學方法從擔子菌和細菌中鑒定了該家族7個二萜環(huán)化酶的功能并發(fā)現(xiàn)了一個新骨架二萜化合物。

研究組的工作解決了長期以來困擾人們的鳥巢烷二萜環(huán)化酶的鑒定難題，拓展了人們對于UbiA異戊烯基轉移酶超家族蛋白生化功能的認識和理解，豐富了二萜環(huán)化酶的類型，同時為鳥巢烷二萜的生物制備奠定了重要理論基礎。

以上研究成果以“Discovery and Characterization of a New Family of Diterpene Cyclases in Bacteria and Fungi”為題在線發(fā)表在化學類頂級期刊《德國應用化學》 雜志(Angew. Chem. Int. Ed. 2017，DOI: 10.1002/anie.201700565)。微生物所助理研究員楊彥龍博士是該論文的第一作者，劉宏偉研究員為通訊作者。該研究工作得到了微生物研究所陶勇、溫廷益和尹文兵等研究組的支持與幫助。該工作得到國家自然科學基金（81673334；21472233；）、973項目（2014CB138304）和中國科學院戰(zhàn)略生物資源服務網絡計劃（ZSTH-016）的資助。

文章鏈接: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201700565/full